制藥廠GMP認證

 

“GMP”是英文Good Manufacturing Practice的縮寫，中文的意思是“良好作業規范”，或是“優良制造標準”，是一種特別注重在生產過程中實施對產品質量與衛生安全的自主性管理制度。它是一套適用于制藥、食品等行業的強制性標準，要求企業從原料、人員、設施設備、生產過程、包裝運輸、質量控制等方面按國家有關法規達到衛生質量要求，形成一套可操作的作業規范幫助企業改善企業衛生環境，及時發現生產過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求食品生產企業應具備良好的生產設備，合理的生產過程，完善的質量管理和嚴格的檢測系統，確保較終產品的質量（包括食品安全衛生）符合法規要求。

 

藥品GMP認證工作程序

1、職責與權限

1.1國家藥品監督管理局負責全國藥品GMP認證工作。國家藥品監督管理局藥品認證管理中心（以下簡稱“局認證中心”）承辦藥品GMP認證的具體工作。

1.2省、自治區、直轄市藥品監督管理局負責本轄區藥品生產企業藥品GMP認證申報資料的初審及日常監督管理工作。

2、認證申請和資料審查

2.1申請單位須向所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報送《藥品GMP認證申請書》，并按《藥品GMP認證管理辦法》的規定同時報送有關資料。省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應在收到申請資料之日起20個工作日內，對申請材料進行初審，并將初審意見及申請材料報送國家藥品監督管理局安全監管司。

2.2認證申請資料經局安全監管司受理、形式審查后，轉交局認證中心。

2.3局認證中心接到申請資料后，對申請資料進行技術審查。

2.4局認證中心應在申請資料接到之日起20個工作日內提出審查意見，并書面通知申請單位。

3、制定現場檢查方案

3.1對通過資料審查的單位，應制定現場檢查方案，并在資料審查通過之日起20個工作日內組織現場檢查。檢查方案的內容應包括日程安排、檢查項目、檢查組成員及分工等。在資料審查中發現并需要核實的問題應列入檢查范圍。

3.2局認證中心負責將現場檢查通知書發至被檢查單位，并抄送其所在地省級藥品監督管理部門、檢查組成員所在單位和局安全監管司。

3.3檢查組一般不超過3人，檢查組成員須是國家藥品監督管理局藥品GMP檢查員。在檢查組組成時，檢查員應回避本轄區藥品GMP認證的檢查工作。

4、現場檢查

4.1現場檢查實行組長負責制。

4.2省級藥品監督管理部門可選派一名負責藥品生產監督管理的人員作為觀察員參加轄區藥品GMP認證現場檢查。

4.3局認證中心負責組織GMP認證現場檢查，并根據被檢查單位情況派員參加、監督、協調檢查方案的實施，協助組長草擬檢查報告。

4.4首次會議內容包括：介紹檢查組成員；聲明檢查注意事項；確認檢查范圍；落實檢查日程；確定檢查陪同人員等。檢查陪同人員必須是企業負責人或生產、質量管理部門負責人，熟悉藥品生產全過程，并能準確解答檢查組提出的有關問題。

4.5檢查組須嚴格按照檢查方案對檢查項目進行調查取證。

4.6綜合評定檢查組須按照檢查評定標準對檢查發現的缺陷項目進行評定，作出綜合評定結果，擬定現場檢查的報告。評定匯總期間，被檢查單位應回避。

4.7檢查報告須檢查組全體人員簽字，并附缺陷項目、尚需完善的方面、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關資料等。

4.8未次會議檢查組宣讀綜合評定結果。被檢查單位可安排有關人員參加。

4.9被檢查單位可就檢查發現的缺陷項目及評定結果提出不同意見及作適當的解釋、說明。如有爭議的問題，必要時須核實。

4.10檢查中發現的不合格項目及提出的尚需完善的方面，須經檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執一份。

4.11如有不能達成共識的問題，檢查組須作好記錄，經檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執一份。

 

檢查報告的審核

 局認證中心須在接到檢查組提交的現場檢查報告及相關資料之日起20個工作日內，提出審核意見，送國家藥品監督管理局安全監管司。

 

藥品GMP認證申請資料要求

1 企業的總體情況

1.1企業信息

◆企業名稱、注冊地址；

◆企業生產地址、郵政編碼；

◆聯系人、傳真、聯系電話（包括出現嚴重藥害事件或召回事件的24小時的聯系人、聯系電話）。

1.2企業的藥品生產情況

◆簡述企業獲得（食品）藥品監督管理部門批準的生產活動，包括進口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息；

◆營業執照、藥品生產許可證，涉及出口的需附上境外機構頒發的相關證明文件的復印件；

◆獲得批準文號的所有品種（可分不同地址的廠區來填寫，并注明是否常年生產，近三年的產量列表作為附件）；

◆生產地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應當列出，并應在附件中予以標注。

1.3本次藥品GMP認證申請的范圍

◆列出本次申請藥品GMP認證的生產線，生產劑型、品種并附相關產品的注冊批準文件的復印件；

◆較近一次（食品）藥品監督管理部門對該生產線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結果、缺陷及整改情況，并附相關的藥品GMP證書）。如該生產線經過境外的藥品GMP檢查，需一并提供其檢查情況。

1.4上次藥品GMP認證以來的主要變更情況

◆簡述上次認證檢查后關鍵人員、設備設施、品種的變更情況。

2 企業的質量管理體系

2.1企業質量管理體系的描述

◆質量管理體系的相關管理責任，包括高層管理者、質量管理負責人、質量受權人和質量保證部門的職責；

◆簡要描述質量管理體系的要素，如組織機構、主要程序、過程等。

2.2成品放行程序

◆放行程序的總體描述以及負責放行人員的基本情況（資歷等）。

2.3供應商管理及委托生產、委托檢驗的情況

◆概述供應商管理的要求，以及在評估、考核中使用到的質量風險管理方法；

◆簡述委托生產的情況；（如有）

◆簡述委托檢驗的情況。（如有）

2.4企業的質量風險管理措施

◆簡述企業的質量風險管理方針；

◆質量風險管理活動的范圍和重點，以及在質量風險管理體系下進行風險識別、評價、控制、溝通和審核的過程。

2.5年度產品質量回顧分析

◆企業進行年度產品質量回顧分析的情況以及考察的重點。

3 人員

3.1包含質量保證、生產和質量控制的組織機構圖（包括高層管理者），以及質量保證、生產和質量控制部門各自的組織機構圖；

3.2企業關鍵人員及從事質量保證、生產、質量控制主要技術人員的資歷；

3.3質量保證、生產、質量控制、貯存和發運等各部門的員工數。

4 廠房、設施和設備

4.1廠房

◆簡要描述建筑物的建成和使用時間、類型（包括結構以及內外表面的材質等）、場地的面積；

◆廠區總平面布局圖、生產區域的平面布局圖和流向圖，標明比例。應當標注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進行的生產活動；

◆簡要描述申請認證范圍所有生產線的布局情況；

◆倉庫、貯存區域以及特殊貯存條件進行簡要描述。

4.1.1空調凈化系統的簡要描述

◆空調凈化系統的工作原理、設計標準和運行情況，如進風、溫度、濕度、壓差、換氣次數、回風利用率等。

4.1.2水系統的簡要描述

◆水系統的工作原理、設計標準和運行情況及示意圖。

4.1.3其他公用設施的簡要描述

◆其他的公用設施如：壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設計標準以及運行情況。

4.2設備

4.2.1列出生產和檢驗用主要儀器、設備。

4.2.2清洗和消毒

◆簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設備表面使用的方法及驗證情況。

4.2.3與藥品生產質量相關的關鍵計算機化系統

◆簡述與藥品生產質量相關的關鍵的計算機化系統的設計、使用驗證情況。

5 文件

◆描述企業的文件系統；

◆簡要描述文件的起草、修訂、批準、發放、控制和存檔系統。

6 生產

6.1生產的產品情況

◆所生產的產品情況綜述（簡述）；

◆本次申請認證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質量控制點與項目。

6.2工藝驗證

◆簡要描述工藝驗證的原則及總體情況；

◆簡述返工、重新加工的原則。

6.3物料管理和倉儲

◆原輔料、包裝材料、半成品、成品的處理，如取樣、待檢、放行和貯存；

◆不合格物料和產品的處理。

7 質量控制

◆描述企業質量控制實驗室所進行的所有活動，包括檢驗標準、方法、驗證等情況。

8 發運、投訴和召回

8.1發運

◆簡要描述產品在運輸過程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；

◆確保產品可追蹤性的方法。

8.2投訴和召回

◆簡要描述處理投訴和召回的程序。

9 自檢

◆簡要描述自檢系統，重點說明計劃檢查中的區域選擇標準，自檢的實施和整改情況。

 

GMP審計

原料藥供應商GMP審計，就是將原料藥供應商納入本制藥公司生產質量管理的范疇，作為本公司質量管理體系的一個延伸，將其作為一個子系統來進行有效監督管理，從而確保其供應的原料藥質量以及生產過程的GMP符合性，并通過對供應商的質量體系進行審計評估，確認該原料藥供應商的可靠性，以及整個生產過程和質量管理是否正常、是否具備穩定地供應符合質量要求的原料藥的能力。

 FDA以及EDQM進行現場檢查的時候，都涵蓋GMP六大體系：質量管理系統（Quality Management System）、設備設施（Equipment and Facilities）、物料管理（Material Control）、生產管理（Production）、包裝和標簽系統（Packaging and Labeling）以及實驗室管理（Laboratory Controls）。客戶GMP審計也離不開這六大系統。從早幾年客戶檢查的情況來看，我國原料藥生產廠商在這六大體系中普遍存在以下問題：

 一是設備設施。藥品生產的質量管理涉及硬件和軟件。設備設施就屬于硬件的一部分。一個原料藥生產廠商如果擁有良好的、先進的設備設施，無疑會對GMP的符合性保證和產品的質量提高具有很大的作用。但我們國家一些廠商對硬件的重視程度不夠，為了節約投入和成本，使用的設備和設施相對落后，而且后期的維護保養不到位。從大的方面講，存在設備設計能力不符合實際生產能力要求、設備內表面直接接觸藥品的材質不符合要求等問題；從小的方面講，存在設備現場管理不到位，生產后清場不徹底以及清洗不完全等問題。

有的原料藥生產由于工藝控制和質量保證的要求，需要配備注射用水和純化水系統。有的廠商為了節約這些輔助設施的投入成本，使用了不符合要求的管道材質，用一些資質不夠的小安裝隊伍來安裝水系統，管道與管道直接的焊接不符合要求，甚至在水系統循環管路上不使用衛生級隔膜閥，整個水循環回路存在死角等問題。而有些原料藥的某些生產步驟（精烘包）需要在潔凈室內完成，往往存在潔凈區壓差和溫濕度控制不在合格范圍內等等。

二是物料管理。生產的過程簡單講就是把幾種物料經過一定的工藝變成所需要的產品的一個過程，因此物料管理在整個GMP系統中占有很重要的位置。不少廠商存在對物料供應商管理和控制沒有納入自己的質量體系中，導致原料的質量失控，比如沒有對關鍵物料供應商進行審計和評估。出現了物料到廠后入庫驗收和臺賬管理不清晰，取樣方法不當造成交叉污染，物料堆放不規范，倉庫沒有溫濕度控制措施以及車間物料使用記錄不詳細等諸多問題，往往導致出現偏差時無法追溯調查。

 三是生產管理。藥品首先是通過已定的工藝生產出來的，整個生產過程只有通過批生產記錄（BPR）才能體現出來。很多原料藥生產企業首先對生產工藝沒有進行良好的驗證，沒有足夠的證據證明目前的工藝能否持續生產出符合規定質量的產品；其次，還存在驗證后的穩定性研究執行不充分，員工在填寫批記錄時填寫不及時或超前記錄和事后修改，有的企業生產后設備清洗和生產場所清場沒有按SOP執行以及執行不徹底等問題。

 四是質量管理系統。質量管理系統貫穿于整個生產過程，從物料采購、生產控制、質量檢驗到藥品銷售無不與GMP息息相關。國內廠商普遍存在人員配備不充分、人員職責沒有確定、員工培訓不到位（特別是換崗后的培訓往往疏忽了）、設備設施沒有經過確認、工藝沒有經過充分驗證、變更和偏差沒有實實在在地根據SOP的規定執行、年度產品質量審計不夠全面等普遍性問題。

由于我國原料藥生產商在GMP管理上目前還存在一定的問題，與國際上特別是美國和歐盟一些國家存在不小的差距，我們更應該抓住機會，多與先進的國外企業交流，不斷改進。