原料藥生產車間的現場GMP管理

新版GMP的實施，對原料藥生產車間的現場GMP管理提出了更高的要求，本篇內容根據新版GMP的要求，結合原料藥生產實際，簡要列舉了原料藥生產車間在現場GMP管理方面容易出現的問題，為原料藥生產車間現場GMP管理水平的不斷提高提供參考：

原料藥作為市售藥品的活性物質，其質量直接關系到市售藥品的有效性和安全性，和人民群眾的生命健康息息相關。原料藥生產車間作為藥品生產企業的物料集散地、設備設施所在地、生產工藝執行地、管理規定實施地、質量監管目的地、最終銷售產品生產地、人員素質體現地，最能直觀地反映整個企業GMP執行情況和管理水平的高低，決定著最終產品的質量。 

隨著中國新版GMP的全面實施，我國的藥品生產GMP管理水平與歐美發達國家的cGMP水平已接軌，但在GMP管理細節方面還存在諸多不足或需要進一步完善的地方。本文將根據本人在原料藥生產企業多年的工作經驗和對cGMP的認識，從物料和設備兩個方面談談我國原料藥生產車間在GMP管理細節方面容易出現的問題，以供即將接受GMP現場檢查的原料藥生產企業參考。 

一、物料的管理細節 

物料的管理貫穿原料藥生產的始終，是生產車間GMP管理的綱領。 

物料的稱重和量取裝置必須具有與使用目的相適應的精度和量程，比如一個車間每天都會一次性使用20升以上的溶劑，而該車間每天都通過2升的量筒若干次地量取來滿足生產的需要，那么這樣的配置就是不可取的，也是不可信的。
 
物料的分裝、轉運是最容易發生差錯、混淆或污染的環節，因此必須要有適當的分裝、轉運容器，并且嚴格做到標識清楚，粘貼牢固，物料標識至少應標明物料的名稱或代碼、批號或流水號、重量或數量、復驗期或有效期等信息。在此，需要特別強調的是從庫房分零領取物料時注明復驗期和有效期的重要性，一般來說，車間從庫房領取的物料是允許暫存一段時間的，車間人員從庫房領取物料時可以保證物料是在復驗期和有效期內的，但也可能該批物料臨近復驗期和有效期，如果不在轉運容器的物料標識上注明復驗期和有效期，極有可能導致車間操作人員在使用時物料已經超出復驗期和有效期，這是車間物料管理極易疏漏的一點。 

物料的定置管理是杜絕差錯、防止混淆、避免污染和交叉污染的重要手段。無論是原輔料、中間產品或包裝材料，都應在車間有相對固定、能滿足存放容量需要的存放區域，做到定置存放，并配有相應的使用臺賬，做到物料的來龍去脈可追蹤，同時，存放區域應有相配套的溫、濕度控制設施并有記錄。 

回收套用物料最好用不同的狀態標志與其他物料相區別，并明顯標示出已回收套用次數，最多可回收套用次數。 

有毒、有害、高活性及易燃易爆等危險物料應盡量在密閉條件下使用、運轉和包裝，粉末狀危險物料投料時應有效避免粉末的飛散，能處理成液態進行操作的物料應盡量處理成液態。 

物料的周轉、存放容器或包裝材料，必須考慮物料與產品的相容性，容器或包裝材料必須保證不與物料發生反應、不釋放物質、不具有吸附性。比如用普通的聚乙烯桶作為二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合有機溶劑的周轉桶是不合適的。 

二、設備的管理細節 

設備是生產的基礎，良好的設備狀態是生產順利進行的保障。 

首先，生產設備應有完善、明顯的狀態標志，標明設備的性能狀態、運行狀態、清潔狀態及工藝狀態，關鍵設備需要有設備使用記錄，用累計使用時間提示設備的使用風險。 

計量器具作為關鍵生產設備，應明顯標示最小稱樣量并定期對使用全量程進行校驗。如一個最大稱量為6000克的電子天平，日常稱量在20克～4000克范圍內，如果日常校驗時只用標準砝碼對500克和4000克兩個點進行檢驗，則是不合適的，因為日常稱量點超出了日常校驗范圍。因此，計量器具的日常校驗點必須包含日常稱量范圍。 

是保證藥品質量的最后工序，潔凈室使用的干燥空氣、壓縮空氣或惰性氣體等應設置凈化裝置，并定期檢查凈化裝置的完整性，防止微粒或微生物對產品或潔凈環境造成污染。比如潔凈室用于高活性物質干燥的真空干燥箱，在排氣口和抽氣口均設置砂芯過濾器，不但可以防止真空排氣時可能對產品造成的污染，還可以防止高活性物質通過真空抽出對環境造成的影響。 

設備應有固定的唯一編號是GMP的最基本要求，但設備編號不醒目仍是目前原料藥生產車間的通病。比如一排安裝在架空操作平臺的反應罐，生產車間一般都只在處于平臺上的反應罐上半部分標識設備的編號，而平臺下的反應罐下半部分常被忽視，這樣就極易造成在操作平臺下操作的人員在看不到設備編號的情況下憑直觀經驗操作，從而可能導致操作失誤的發生。 

設備防污染措施不夠也是GMP認證過程經常遇到的問題。比如有考克的放空管、取樣口等沒有采取措施密閉，敞口容器倒置存放而不關心外表面的積塵，反應釜的加料口上方沒有設置防止異物可能掉入反應釜的擋板等。 

滅蠅燈是藥品生產企業常用的防蟲害措施之一，滅蠅燈的選擇或安裝不當不但不能有效殺滅蟲蠅，還可能對產品造成污染。比如滅蠅燈直接面對門/窗，可能出現吸引外界蟲蠅的情況；潔凈室門口使用電擊式滅蠅燈，蟲尸被電擊炸飛后可能對潔凈環境或產品造成污染；在易燃易爆有機溶劑庫房安裝電擊式滅蠅燈，可能引起然后爆炸等安全事故。 

三、GMP是一個不斷完善提高的動態過程 

原料藥生產車間的現場GMP管理細節是整個GMP體系的基石，良好的生產現場細節管理是降低最終藥品質量風險的關鍵。因此，只要原料藥生產企業克服對新版GMP的認識誤區，夯實基礎工作，從細節著手，堅持貫徹生產全程質量管理和風險控制，一定能夠生產出安全、有效的高質量藥品。